阿片类药物在疼痛治疗中的联合应用进展

发表于 讨论求助 2020-10-12 07:28:18


本文原载于《国际麻醉学与复苏杂志》2015年第2


阿片类药物始终是疼痛治疗中的主要药物,然而伴随的副作用常困扰着临床,进而限制了其更好的应用。因此在疼痛治疗中,如何降低阿片类药物的毒副作用,减少药物依赖、成瘾,保证或提高镇痛效果,甚至在疾病治疗的转归中发挥功效,越来越受到临床医师的重视。本文就作用于不同阿片受体且作用不同的阿片类药物合理联合使用的可行性及其在急慢性疼痛治疗中联合应用的进展进行综述。


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不同u受体激动剂的联合使用


目前临床上使用的阿片类药物分为阿片受体激动剂、激动拮抗剂及拮抗剂。常用的阿片受体激动剂主要为灿受体激动剂,具有强大的镇痛作用,在中重度疼痛治疗中被广泛应用;其相关的副作用主要有恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等。常用的有吗啡、芬太尼系列、二氢吗啡酮等。


u受体激动剂自从在临床广泛应用以来,常发现相同的斗受体激动剂对不同患者的疗效并不一致,且副作用发生情况也不相同,不同的斗受体激动剂之间交叉耐药也不完全,阿片药物的交替使用常能重建对此类药物的反应性及敏感性。在分子水平上发现,斗受体编码基因中外显子1、外显子相关的启动子编码形成多种剪接变异体,表现了不同的药理学特点。因此,联合应用不同的斗受体激动剂可能可以提高镇痛效果,并减少副作用。一系列临床前动物实验,如吗啡与美沙酮联合应用增加了镇痛作用,而便秘等副作用无相加;但吗啡与芬太尼、海洛因等合用并无此协同作用。临床上研究也有类似的发现。这一方案能否成功实施,还有待对肛受体变异体的分布特征、药理学特点及常用药物的作用机制等进一步研究和了解,才能挑选出合适的组合用药。


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不同阿片受体激动剂的联合应用


阿片受体激动哥吉抗剂主要为K受体激动剂,“受体拮抗或部分激动剂,如纳布啡、布托啡诺、喷他佐辛等,主要被用于治疗轻中度疼痛。由于激动K受体常导致过度镇静、头晕、厌恶、烦躁不安等拟精神病症状,且镇痛作用具有典型的天花板效应,在使用剂量较高时能部分拮抗斗受体,这就为它们与斗受体激动剂联合应用提供了可行陛。临床试验研究也证实了两者合用后在保证镇痛的同时降低了恶心、呕吐、头晕、镇静评分等,长期应用降低耐受及躯体依赖度。阿片受体激动拮抗剂与斗受体激动剂联合应用,各自的用药量减少,相应的副作用也降低,阿片受体激动吉抗剂可能会拮抗“受体引起的副作用,但并未干扰感觉神经元上的受体,所以不影响镇痛作用。


部分或弱的斗受体激动剂,如曲马多、地佐辛等,由于与斗受体激动剂有相似的副作用,相对较弱的镇痛效果,部分作用机制也还不清楚,至今临床应用有限。其除了通过激活斗受体外,常可通过其他途径发挥镇痛作用。如曲马多的镇痛作用中有70%是通过抑制对去甲肾上腺素、5一羟色胺再摄取而激活下行单胺能疼痛抑制通路,30%是通过其代谢产物(+)-去甲基曲马多弱的斗受体激动作用(亲和力低于吗啡的16 000)。地佐辛除激动灿受体外,可能也是S受体的部分激动剂。它们与强效斗受体激动剂联合使用,多机制发挥镇痛作用,并通过减少各自的使用量而降低副作用。临床试验中将地佐辛、曲马多与斗受体激动剂合用提高了镇痛效果,降低了斗受体激动剂的剂量递增速度及相关的副作用。


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阿片受体拮抗剂与激动剂的联合应用


阿片受体拮抗剂可根据对受体基础活性的影响分为反向激动剂和中性拮抗剂。反向激动剂如纳洛酮、纳曲酮,抑制受体的基础活性,易引起严重的戒断反应等。相较之下中性拮抗剂如613-纳曲醇,并不影响G蛋白受体的基础活性,对阿片受体激动剂的副作用具有相似的拮抗作用强度,但较少引起严重的戒断反应。另外根据其对血脑屏障的通透性,可分出一组外周阿片受体拮抗剂,如甲基纳曲酮。


3.1 阿片受体拮抗剂与激动剂联合应用可减少耐受等副作用

耐受是应用阿片类药物后常见的现象。有研究认为耐受是机体抗伤害作用通路的敏感性下降,而促伤害感受系统敏感化的结果,只有不断增加阿片受体激动剂才能使伤害感受抑制与伤害兴奋传导达到新的平衡。从受体水平来看,长期使用阿片受体激动剂使阿片受体的表达密度反馈性下降,受体的敏感性也下降,这种作用与激动剂的效能相关。从细胞信号转导的角度来看,CrainShen2000年提出阿片受体双模型,即其既可与抑制性G蛋白(inhibitory G proteinG)耦联,也可与兴奋性G蛋白(stimulatory G proteinGs)耦联。超低剂量的纳洛酮或纳曲酮以阿片受体200倍的亲和力与细胞支架蛋白一细丝蛋白A结合,从而阻断长期阿片类激动剂治疗引起斗受体£如信号通路向斗受体G。转变。WangBurns在器官水平观察到吗啡应用初始。有短暂的激活,15 min20 min后转变为G0,而使用纳洛酮可抑制这一兴奋反应。另外有实验发现吗啡和超低剂量的纳洛酮合用通过增加G;蛋白的合成而促进向G如的转变,而长期接触阿片受体拮抗剂可增加斗、K6受体的密度和敏感性。此外,在对椎管内长期应用吗啡产生耐受的机制研究中发现脊髓神经炎也参与其中u6|,而联合应用超低剂量纳洛酮可通过上调脊髓白细胞介素.10(interleukin10IL10)表达来抑制脊髓神经炎,减轻耐受。这些为超低剂量的阿片受体拮抗剂与激动剂联合应用提供了可能性。


动物实验发现阿片受体激动剂吗啡联合超低剂量的纳曲酮应用可增强镇痛,长期应用可减少耐受的形成。但一系列的临床研究结论却并不统一,如在急诊就医的急性疼痛患者中将超低剂量的纳洛酮与吗啡合用并未表现出显著优势;在羟可酮的二三阶段临床试验中,将其与超低剂量的纳曲酮联合用于慢性关节炎痛及下背部疼痛患者,不仅降低了副作用发生率,而且提高了镇痛强度,减轻了躯体依赖。多数研究者认为,阿片受体激动剂和拮抗剂联合应用效果的差异与二者的匹配比率相关。如有研究者提出丁丙诺啡和纳洛酮联合应用比例的合适范围为125125l,最佳是151。联合方案中所用拮抗剂的结构、活性、作用特点对联合使用效果也是有影响的。阿片受体激动剂长期使用后受体的基础活性会增加,在这种情形下选用中性拮抗剂可能更有优势,然而至今还没有相应的研究报道。外周阿片受体拮抗剂如甲基纳曲酮在欧美已被批准用于治疗处于肿瘤姑息阶段患者的阿片类药物相关便秘,但该药临床一二期阶段的研究结果显示其疗效虽然优于安慰剂,但有效率仅为50%左右。其原因除了导致患者便秘的因素较多外,阿片类药物相关便秘不仅由外周阿片受体介导,部分便秘患者可经脑室内注射该药改善便秘。基础和临床研究均显示外周阿片受体也参与了疼痛调制,因此外周阿片受体拮抗剂与激动剂联合应用的前景还有待进一步观察。


3.2阿片受体拮抗剂提高阿片受体激动剂疗效的其他机制

阿片类药物对神经病理性疼痛的疗效常较差,其确切机制仍不清楚。有研究发现,外周神经损伤可伴有斗受体分布密度减少嵋引,引起G蛋白耦联的转变受体G的转变),脊髓水平的兴奋性神经传递加强,而长期应用阿片受体激动剂如羟考酮则能进一步加剧这种变化。这些改变可能与神经病理性疼痛患者应用阿片类药物疗效不佳有关。超低剂量纳曲酮鞘内注入或经口服均能抑制羟考酮引起的大鼠斗受体£洳向斗受体6的转变,从而降低机械、热痛敏。


胶质细胞的激活继发促炎因子的大量产生,是导致神经病理性疼痛发生发展的重要机制。其中Toll样受体4—核因子KB被认为是周围神经损伤后小胶质细胞激活的一重要信号通路。有研究发现纳洛酮可通过影响foll样受体4该因子KB信号通路的转导而减少神经损伤后痛觉异常的形成。因此,纳洛酮等阿片受体拮抗剂与阿片受体激动剂联合应用在神经病理性疼痛治疗中可能具有一定优势,然而有效性仍有待大量的研究去证实。


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总结


虽然各种新的具有不同作用机制的镇痛药不断问世,但阿片类药物仍然是治疗中重度疼痛的主要药物。阿片类药物引起的恶心、呕吐、皮肤瘙痒、便秘、呼吸抑制、耐受及成瘾等副作用常常严重影响患者生活质量,有时甚至会出现严重的后果,不得不放弃镇痛治疗。合理利用作用于不同阿片受体的激动剂、激动拮抗剂、拮抗剂的药理作用的差异及相互作用,将它们合理匹配联合应用,减轻镇痛治疗中的副作用,降低治疗风险,改善近期及远期预后具有重要的临床意义。目前这方面的研究虽然取得了一定成效,但对其重要性的认识还远远不够,研究深度也远远不够,期待在对疼痛机制进一步深入研究、新的阿片药物不断被发现的基础上,使阿片类药物在疼痛治疗中的应用更合理,疗效更显著,副作用更轻微。


参考文献(略)


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